Các cư dân của Lãnh thổ Tây Nam ban đầu hoan nghênh sự kiểm soát của chính phủ liên bang vì tin rằng chính phủ liên bang sẽ che chở họ tốt hơn chính quyền Bắc Carolina khỏi sự thù nghịch của người bản địa Mỹ. Tuy nhiên, chính phủ liên bang chỉ tập trung vào các vấn đề tại Lãnh thổ Tây Bắc. Đa số đất đai trong Lãnh thổ Tây Nam đều thuộc người bản địa Mỹ hoặc đã bị tuyên bố chủ quyền bởi những người đầu cơ đất hay dân định cư.[1] Washington đưa ra tuyên bố cấm vi phạm Hiệp định Hopewell (là hiệp định ấn định các ranh giới với người bản địa), và Knox thường tố cáo người định cư là xâm phạm bất hợp pháp đất đai của người bản địa.[5] Blount bị giằng xé giữa việc xoa dịu nhóm người giận dữ tại biên cương và làm vừa lòng cấp trên của mình trong chính phủ liên bang.[1]

Mùa hè năm 1791, Blount thương lượng Hiệp định Holston với người Cherokee ở nơi về sau trở thành Knoxville. Hiệp định đưa các vùng đất phía nam sông French Broad và phía đông đường phân lưu của sông Little và sông Little Tennessee dưới sự kiểm soát của Hoa Kỳ, và bảo đảm việc sử dụng một con đường đi lại giữa hai địa khu Washington và Mero cũng như sông Tennessee.[1] Năm sau đó, Blount thương thuyết một thỏa ước phân định rõ ràng ranh giới đất với người bản địa Chickasaw, là bộ lạc kiểm soát vùng đất [[Tây Tennessee] ngày nay].[1]

Mặc dù có các thỏa ước nhưng sự xâm lấm của người định cư vào đất đai người bản địa vẫn tiếp tục, khiến tạo ra các cuộc trả đũa chủ yếu từ người bản địa Chickamaugas và Creek. Người Tây Ban Nha, lúc đó đang kiểm soát Florida và có tranh chấp ranh giới phía nam của Hoa Kỳ, đã khuyến khích các bộ lạc bản địa miền nam chống Hoa Kỳ.[1] Các cuộc tấn công này kéo dài suốt 1792 và 1793 với các khu định cư thuộc Địa khu Mero hứng đòn thù địch. Trạm Ziegler gần Hendersonville ngày nay bị phá hủy, và lực lượng phòng vệ Mero phải huy động để ngăn cản một cuộc tấn công lớn tại Trạm Buchanan gần Nashville. Tuy dân định cư biên cương không còn kiên nhẫn nữa nhưng Bộ trưởng Chiến tranh Hoa Kỳ Henry Knox từ chối cho phép một cuộc xâm chiếm lãnh thổ người bản địa.[1]

Tháng 9 năm 1793, trong lúc Blount vắng mặt để tới Philadelphia, một nhóm đông chiến binh người Cherokee tràn ngập Trạm Cavet ở phía tây Knoxville, và dự tính hành quân đến Knoxville nhưng lực lượng tiến công của họ tan rã vì biến động nội bộ trong số các tù trưởng của họ.[1] Trưởng lãnh thổ vụ là Daniel Smith, quyền thống đốc khi Blount vắng mặt, kêu gọi các dân quân và ra lệnh xâm chiếm lãnh thổ người Cherokee. Sevier chỉ huy dân quân tại phía nam và phá hủy một số ngôi làng của người Chickamauga. Tuy Blount ủng hộ quyết định của Smith,[4] nhưng cuộc xâm nhập này làm cho bộ trưởng Knox tức giận. Ông từ chối trả lương cho các dân quân.[1] Tháng 9 năm 1794, Robertson, với có sự cho phép của bộ trưởng Knox, đã tập hợp một lực lượng kị binh dưới quyền của James Ore phá hủy các thị trấn của người Chickamauga ở Nickajack và Running Water. Robertson từ bỏ chức vụ chuẩn tướng ngay chẳng bao lâu sau đó.[1]

Sự bại trận của các bộ lạc bản địa miền bắc tại Trận Fallen Timbers vào tháng 8 năm 1794, sự tàn phá Nickajack và Running Water, và việc giải quyết các cuộc tranh chấp ranh giới giữa Hoa Kỳ và Tây Ban Nha giúp cho các cuộc tấn công thù địch của người bản địa giảm xuống.[1] Tháng 11 năm 1794, Blount thương thuyết kết thúc chiến tranh với người Chickamauga tại Tellico Blockhouse, một tiền đồn liên bang ở phía nam Knoxville.[7]